藥物固態篩選
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固態性質深度解析
新晶型開發及產業化
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結晶工藝及產品在線監控 我們為您的結晶方案提供直接支持和咨詢服務，讓您的結晶過程：可放大、可重復、可轉移。
同時，結合過程分析技術（PAT）確保您的結晶產物能夠穩定地成為所需的晶型、形態與大小。 結晶過程控制 制劑工藝與晶型的相互關系 ■ 篩選新化學物所有可能的固態形式 結合化合物的特性，采用合適的晶型篩查技術方法（化學的重結晶法，快速溶劑去除法，物理的晶格破壞法等）結合篩查可能存在的多晶型。同一種晶型可在不同條件下出現，同一條件也可能產生不同的晶型，囊括盡可能多的結晶方式。 ■ 確定藥物開發最適合的固態形式 通過對制備的多種晶型樣品利用X射線粉末衍射法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重法等進行表征分析以區分不同晶型。同時通過影響因素實驗研究晶型的穩定性與晶型轉變規律，研究不同晶型的溶解性差異等性質。結合晶型穩定性、溶解性、粒徑、流動性等，確認新晶型中的最適合開發的固態形式。 ■ 結晶工藝開發 結晶是從蒸汽、溶液或熔融物中以晶體狀態析出固體物質的過程，結晶是制備純物質的有效方法。結晶產品的質量包括純度、晶型、粒度等，主要由結晶工藝決定的。結晶溶劑的選擇會直接影響晶型、純度、色澤等。通過對結晶過程進行系統的研究，考察不同的降溫速率、攪拌速率及晶種對結晶產品的影響，確定優勢晶型的最佳工藝條件，為進一步指導工業生產的放大設計奠定良好的基礎。 相關閱讀：Qu H, Munk T, Cornett C, Wu J X, B?tker JP, Christensen L P, Rantanen J, Tian F, Pharmaceutical Research 2010, 28, 364-373. 嚴格監控結晶過程對于理解晶型結晶條件，建立一個穩定的結晶系統非常重要。藥物結晶時可能會形成多種不同的晶型，這些晶型也可能隨著結晶的進展發生相互轉變。通過拉曼技術，可以簡單輕松地實現對于不同晶型形成過程的實時監測。 相關閱讀：Tian F, Qu H, Louhi-Kultanen M, Rantanen J, Journal of Crystal Growth 2009, 311: 2580-2589 生產過程監測 上圖可見，藥物的制作過程很容易導致晶型轉化，特別是當亞穩態的晶型作為主藥的時候。在制劑的整個制備流程中，藥物晶型受到溶劑、溫度、濕度、壓力、研磨、輔料的影響時，很容易發生藥物晶型的轉變。比如濕法制粒過程中，藥物在加入粘合劑的過程中可能會溶解，在干燥過程中，又可能析出。析出的晶型可能與起始原晶型不同。栓劑和混懸劑的制作容易產生水合物。早期的醋酸可的松混懸劑析出的大顆粒晶體容易堵塞注射針孔，溶液劑的磺胺類滴眼液也曾被發現析出顆粒。 晶型研究必須要明確的是：藥品晶型的開發與其相應的劑型設計，以及合理給藥途徑是一個密不可分的整體。 新晶型開發的最終目的是能夠將其用于一個可以安全生產以及最終給藥的穩定劑型。這其中，最佳的劑型設計，輔料的正確選擇，生產方式的制定，與溶出試驗的監控都是一套完整的流線。而拉曼光譜是唯一一個能夠從藥品分子的層次，適用于上述整個流程中每一環節的藥品晶型實時監測的儀器。更為重要的是，拉曼是最有潛力的在線檢測工具之一（Process Analytical Tools, PAT）。 2004年，美國FDA明確提出了在線監測儀器（PAT）的使用指南。PAT的提出，為生產過程的在線監測指明了一條更清晰的科學通道。 PAT的本質不僅是一種生產過程的質量檢測，更重要的是利用系統的方法來深入理解、設計、分析和控制生產過程，從而達到所預定的產品質量。除了使用新型的在線檢測技術，PAT的基本指導原則是‘產品質量是不能依賴于測試的，而是必須通過科學設計與建造植入產品的’。 針對預期的產品質量，科學的設計，全面的評估材料和工藝，從而達到對產品和相關工藝的深入了解。這種嚴謹計劃性的方法即為質量源于設計（QbD），PAT是實現QbD的關鍵手段之一。此外，QbD和PAT提供了質量控制和過程輸出的新途徑，也提供了直接預測過程輸出和產品質量的新機會。 傳統離線檢測工具，最大的缺陷是，無論最終產品的分析如何準確，對于藥廠的現實是，如果在生產過程藥品已經發生了晶型的轉變，生產過程所消耗的時間、材料、勞力，都已經浪費。因此，離線分析對于產品質量檢測結果的滯后性是普遍的難題，生產過程中的實時分析無疑提供了一個最佳的答案。 在線監測儀器（PAT），能夠及時產生詳細、有意義的檢測結果，這些結果可同時被反饋到過程的控制臺，以確保最終產品的質量始終被很好的掌控。拉曼作為最有前景的在線檢測工具（PAT）之一，其優勢如下： ■ 可在線監測藥品在生產過程中的晶型變化 ■ 信息反饋及時、信息量大且完整 ■ 可遠距離、自動測量 ■ 樣品不用處理，可直接通過裝樣瓶測量 ■ 對樣品沒有任何損傷 ■ 可測量各種形式的樣品：液體、半固體、固體、膏狀體等 ■ 操作簡單、測量快速 利用上述的拉曼光譜檢測優勢，配合現代化的多因素數據處理，進行拉曼信息分析，可為制藥工業及科研機構提供更深入的生產過程理解，顯著提高藥物生產效率。 值得一提的是，拉曼光譜可直接透過玻璃或透裝有樣品的密封玻璃容器采集到。使用遠距離纖維探頭，實現靈活在線監測，同時配合與其他分析技術的整合執行多參數測量，極大的增加了樣品生產過程中獲取的信息量與準確度。從而達到精準的在線監測與樣品控制。 固體或半固體制劑在加熱、研磨、制粒、噴霧干燥等工藝過程中，均存在受熱和溶劑變化的過程，容易產生晶型變化。 案例：成功利用拉曼探頭監測流化床干燥過程中的晶型轉變 利用拉曼技術，主藥茶堿 （theophylline) 在流化床干燥過程中，其單水合物隨著干燥時間逐漸轉變為無水合物的晶型轉變過程可全程監測。 該過程可以很明顯地展現主藥的晶型穩定性，干燥過程可能發生的晶型轉變，以及干燥過程需使用的參數。 相關閱讀：Aaltonen et al. Chem. Eng. Sci. 62 (2007) 408-415. 可能導致藥物發生固態改變的生產過程及因素： |
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國內唯一集成化晶型制劑生產平臺，嚴格遵守GMP體系，可完成口膜制劑、外用制劑、固體制劑等多劑型放大研究和商業化生產。通過多元化的合作，我們可為客戶提供各種高端藥物劑型開發及制造服務。
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