藥物晶型 | 流感病毒的“精準狙擊手”，20年來首個全新機制抗流感新藥！—瑪巴洛沙韋新晶型專利

瑪巴洛沙韋是FDA近20年來首次批準全球首個基于全新機制的抗流感病毒藥物，由日本鹽野義制藥公司對多替拉韋的母核進行結構改造得到。于2018 先后在日本和美國批準上市， 2021年于我國獲批上市。

瑪巴洛沙韋片

瑪巴洛沙韋(Baloxavir Marboxil，或稱巴洛沙韋酯)，其化學名為(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6 ,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，化學式為C27H23F2N3O7S，相對分子質量571.55，化學結構如下所示：

瑪巴洛沙韋在國內其化合物專利（ZL201180056716.8（ CN103228653B）/被取代的多環性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前藥）到期時間為2031年9月21日。

作用機制及臨床應用

瑪巴洛沙韋是一種前藥，口服后可在腸上皮細胞、血液和肝臟中經芳基乙酰胺脫乙酰酶水解為具有抗流感病毒活性的巴洛沙韋，巴洛沙韋再通過與 Cap-依賴性核酸內切酶結合來抑制病毒增殖，阻礙流感病毒在人體內復制和傳播，發揮抗病毒作用。

瑪巴洛沙韋不同于靶向神經氨酸酶的抗流感藥，是一種創新的帽狀結構依賴性核酸內切酶抑制劑，是目前獲批治療流感的首個、也是唯一一個單劑量口服抗甲型與乙型流感藥物，其單次口服用藥即可縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續時間，為患者帶來了更便捷的治療方案。

上市情況

2018年2月，由日本鹽野義制藥（Shionogi）研發并與瑞士羅氏共同研究的新型抗流感藥物瑪巴洛沙韋（商品名：Xofluza?）在日本獲得了加速批準并獲批上市。目前瑪巴洛沙韋已在全球70多個國家上市，用于治療甲型和乙型流感病毒感染。

國內上市情況

2021年4月，瑪巴洛沙韋片在中國獲批上市，用于治療12周歲及以上急性無并發癥的流感患者。2023年3月，瑪巴洛沙韋（速福達?）獲國家藥監局批準新適應癥，用于治療既往健康的成人和5歲及以上兒童單純性甲型和乙型流感患者，或存在流感相關并發癥高風險的成人和12歲及以上兒童流感患者。2021年12月談判成功首次進入新版醫保目錄，為醫保乙類藥物。

2022年10月，石藥集團歐意藥業的瑪巴洛沙韋片獲批上市，視同過評，為國內首仿。今年，桂林南藥股份有限公司申報的瑪巴洛沙韋片獲批，為國產第2家，形成“1原研+2國產”格局。

市場及銷量

PDB數據顯示，2023年國內藥品終端市場瑪巴洛沙韋制劑的銷售額為6.27億元。自2021年該產品上市以來，其銷售額和銷售量均實現了快速增長。在抗流感藥物市場中，瑪巴洛沙韋制劑的銷售額占比也呈現出大幅提升的態勢。2021年和2022年，其銷售額占比分別為0.07%和1.51%，而到了2023年，這一比例大幅提升至5.5%，在抗流感藥物中排名第三。

表：2021-2023年國內藥物終端市場瑪巴洛沙韋制劑銷售情況

原研晶型專利

原研專利WO2018030463A1（同族專利日本專利JP6249434B1）中報道了瑪巴洛沙韋Form I、Form II、Form III。Form I通過在二甲基亞砜/水溶劑體系中加熱溶解降溫析晶獲得，Form II是通過在乙腈：水（10:1,v）的體系中加熱溶解，添加一定量的水，室溫下攪拌析晶獲取，Form III是通過在乙酸甲酯溶解后，減壓濃縮，攪拌析晶獲得。其中Form I為原研專利JP 6590436 B1及其同族專利中制備固體制劑所采用的晶型，該晶型在室溫下儲存時已被證明是穩定的。據報道，該晶型在37°C pH1~7之間的水溶液中溶解度為18~21μg/mL。瑪巴洛沙韋是前體藥物，進入體內水解為活性物質巴洛沙韋，發揮抗流感病毒的活性。原研在專利WO2017221869A1中報道了水解后活性物質巴洛沙韋的晶型以及巴洛沙韋鹽型的晶型。

圖：原研晶型PXRD圖譜    圖源：WO 2018030463A1

瑪巴洛沙韋晶型篩選的專利成果

新陽唯康技術團隊通過對瑪巴洛沙韋(或稱巴洛沙韋酯)分子在晶型方面的修飾，在保持一定的物理穩定性的同時提升API溶出速度，持續改善其成藥性質，從而獲得制劑性能方面的提升。經過篩選制備得到了瑪巴洛沙韋的新晶型，研究表明新晶型的溶出速度較快，利于在人體胃腸道內的吸收，提高藥物的生物利用度，是一種容易工藝放大,可商業應用的新晶型。

新陽唯康

晶型篩選是藥物研發中的一項關鍵技術，它能夠顯著提升藥物的性能和市場競爭力。深圳市新陽唯康科技有限公司憑借專業的技術團隊和先進的實驗設備，為客戶提供從樣品表征、多晶型篩選、晶型轉化關系評估到優勢晶型的確定及穩定性研究的一站式服務。通過晶型創新，從技術、專利、監管三個層面降低制劑研發風險，提高開發成功率，加速推進藥品上市。新陽唯康已為各大上市藥企高質量完成大量晶型研究項目，為藥品上市保駕護航，期待為各位伙伴提供高效精準的晶型解決方案，助力晶型藥物的研發。