藥物晶型 | 晶型一變，藥效大變？固態藥物晶型轉變的風險因素與機制分析

藥物的固態轉變主要包括兩大類：固固轉晶和溶劑介導轉晶。這兩種機制下，常見的轉變情形包括：多晶型轉變、溶劑化物/脫溶劑化轉變、無定形結晶以及共晶轉變。

1. 固固轉晶

固固轉晶可分為兩種形式：一種是晶體整體協同轉變；另一種是局部區域先形成新晶核并擴展至整個晶體。后者更為常見，通常由熱、濕氣或機械力等外部因素誘導。

2. 溶劑介導轉晶

此類轉變常見于結晶、混懸、回流、濕法制粒和溶出等工藝中。藥物與溶劑接觸后，可能發生表面吸附、液體包藏、缺陷吸附或參與晶格重組，從而誘發晶型變化。在混懸體系中，典型的轉變路徑為：亞穩態溶解 → 穩定態成核 → 穩定態生長。溫度、壓力、初始粒徑、攪拌強度等參數均會影響轉變速率。

若采用亞穩態晶型開發口服制劑，初期可能獲得較高血藥濃度，但隨著亞穩態溶解并達到穩定態的飽和濃度，可能誘發穩定態晶型的成核與生長，導致血藥濃度下降，影響療效。

此外，水分子因其小尺寸和氫鍵能力，易與藥物分子形成水合物。水合物的生成與藥物官能團的極性密切相關，且受動力學和外部環境因素影響。無水晶型與水合物之間的相互轉變，或不同水合物之間的轉變，可能顯著改變藥物的晶體結構和性能，因此需重點研究其水化與脫水行為。

法規對晶型研究的要求

近年來，我國對藥物晶型研究的要求日益嚴格。2021年CDE發布的《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求》明確指出：

多晶型藥物應在工藝開發階段通過優化精制工藝篩選出穩定晶型，確保原料藥批次間晶型一致；

若晶型影響制劑的關鍵質量屬性，需提供晶型一致性和過程穩定性的證明；

晶型若對制劑質量有顯著影響，應納入原料藥的內控標準，并建立專屬檢測方法。

熱力學穩定的晶型風險較低，適合藥用；若采用熱力學不穩定但動力學穩定的晶型，需證明其在生產、儲存和使用過程中不發生轉變；若晶型在熱力學和動力學上均不穩定，則不宜使用。

此外，環境因素（如高溫、高濕、光照）及工藝條件（如輔料、能量輸入）也需控制，以防晶型轉變。在動物實驗中，應關注不同給藥途

制劑工藝對晶型轉變的影響

固體制劑的生產過程（如粉碎、混合、制粒、干燥、壓片、溶出）常引入剪切力、壓力、溶劑、溫度等因素，可能誘發晶型變化，進而影響藥效。

研磨可提高藥物的比表面積和分散性，但也可能引發晶格應變、結晶度下降，甚至誘導晶型轉變或無定形化。以利巴那韋為例，Peter L.D. Wildfong 等人發現[1]，利巴那韋Form II 在不同剪切力作用下會發生不同的固態轉變：未經處理的Form II在轉晶溫度點Ttr保持7天，并未發生晶型或者相轉變；而在低剪切力下，Form II會部分無定形化，繼續在轉晶溫度點Ttr保持15min就會完全轉成Form I，這表明研磨過程中產生的晶格缺陷降低了晶型轉變的能量障礙。在低溫(-196℃)、高剪切力下，Form II會完全變成無定形；而在室溫、高剪切力下，Form II會轉晶成Form I，如圖1。這表明機械力引發的晶格缺陷可降低晶型轉變的能壘。

圖1   利巴那韋Form II 在不同剪切力作用下的固態轉變 [1]

濕法干燥工藝

水合物在干燥過程中可能發生脫水相變，干燥方式與溫度對其穩定性影響顯著。如圖2例子，卡馬西平二水合物在不同干燥條件下可轉變為多種無水形式，甚至塌陷為無定形，快速釋放水合水，然后轉化為亞穩無水C-單斜形式（主要成分）和P單斜形式（次要成分）的混合物；常壓加濕脫水（230°C）形成亞穩的三斜形式；有機溶劑蒸氣介導的相變形成最穩定的P-單斜形式（市售晶型）。因此，選擇合適的干燥工藝（如濕法干燥）對于維持晶型穩定至關重要。

圖2 卡馬西平二水合物的相轉變 [2]

壓片

多晶型藥物亞穩定型與穩定型在壓力下通常相互轉變，并且隨著壓力的增大或壓片次數的增多轉變比例加大，至一定的壓力或加壓次數后趨于恒定。

壓片過程中，藥物粉末經歷壓實、保壓、減壓和頂出等階段，壓力變化可能誘導晶型轉變。例如，氯磺丙脲晶型A在壓片過程中可轉變為晶型C[3]，且該轉變在彈性恢復階段可能部分逆轉。此類可逆轉變受壓實壓力、材料彈性/塑性、殘余應力等因素影響。

圖3 在線拉曼檢測壓片過程中晶型轉變示意圖 [3]

輔料影響固體晶型轉變行為的研究

輔料也可能在制劑過程中影響藥物的晶型穩定性。例如，在吡拉西坦Form III的濕法制粒過程中，不同親水性的輔料對晶型轉變路徑有顯著影響，如圖4：

不加輔料或添加疏水性HPC時，Form III易轉變為一水合物，干燥后進一步脫水形成Form II；

添加HPMC、乳糖或MCC時，形成Form III與Form II的混晶；

添加親水性聚乙二醇可結合水分子，抑制Form III→一水合物→Form II的轉變，保持晶型穩定。

圖4 吡拉西坦在濕磨過程中的相變[4]

總結

固體制劑在生產過程中受多種因素影響，可能導致藥物晶型發生變化。對于存在多晶型且不同晶型藥效差異顯著的藥物，必須系統研究各種因素（單一或復合）對晶型的影響。通過優化結晶溶劑、干燥與粉碎條件、粘合劑選擇及濕度控制等工藝參數，最大限度避免低效或不穩定晶型的生成，并制定相應的操作規范。同時，應對最終產品進行晶型分析與鑒定，確保藥品療效的一致性與穩定性。

新陽唯康的優勢

新陽唯康是國內率先將拉曼光譜技術應用于復雜制劑固態表征的企業，配備全國最頂尖的拉曼設備，可實現API占比最低0.08%的鑒定。我們專注深耕藥物晶型和復雜制劑科學領域，已為各大上市藥企高質量完成多個晶型研究項目，包括制劑中活性成分的晶型轉變研究，特別是低含量（輔料干擾大）、無定形API存在以及前處理可能會造成轉晶情況等，為藥品上市保駕護航。

參考文獻：

[1] Dipy M. Vasaa , Peter L.D. Wildfonga. Solid-state transformations of ribavirin as a result of high-shear mechanical processing. International Journal of Pharmaceutics 2017, 524(1-2), 339-350.

[2] J.Y. Khoo et al. Process-induced phase transformation of carbamazepine dihydrate to its polymorphic anhydrates. PowderTechnology 2013, 236: 114-121.

[3] Park, H. et al. Understanding Dynamics of Polymorphic Conversion during the Tableting Process Using In Situ Mechanical Raman Spectroscopy. Mol. Pharmaceutics 2020, 17, 3043– 3052.

[4] C.B. Potter et al. Investigation of polymorphic transitions of piracetam induced during wet granulation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2017, 119: 36-46.